GLP-1 e farmaci agonisti del GLP-1: cosa sono e come funzionano

Il GLP-1 è un ormone coinvolto nella regolazione dell’appetito e della glicemia, e i cosiddetti farmaci agonisti del GLP-1 sono prodotti che ne simulano l’azione. Vengono usati per trattare il diabete, l’obesità o il sovrappeso legato a complicanze.

Cos'è il GLP-1?

Il GLP-1 è un ormone che viene prodotto dall’intestino dopo i pasti, responsabile nel regolare l’appetito e nel mantenere stabili i livelli di zucchero nel sangue.

Per fare ciò agisce stimolando la produzione di insulina, ovvero l’ormone che abbassa la glicemia, e riducendo la secrezione di glucagone, che invece la innalza. 
Il nome completo è “glucagon-like peptide-1”, e a livello chimico è una piccola molecola formata da una catena di amminoacidi: un peptide, appunto. 

La sua azione ha una durata abbastanza breve, poiché l’organismo lo degrada rapidamente attraverso un enzima chiamato DPP4, che ne limita l’efficacia.

Poiché il GLP-1 naturale si inattiva appunto nel giro di poco tempo, sono stati sviluppati dei farmaci che ne imitano gli effetti restando attivi più a lungo. 

Il ruolo e le funzioni del GLP-1

Il GLP-1 stimola la produzione di insulina e riduce quella di glucagone. Si tratta dei due ormoni che regolano la glicemia dopo i pasti.

La sua azione principale riguarda il metabolismo del glucosio. Infatti, potenzia la secrezione di insulina solo quando i livelli di zucchero nel sangue sono alti, evitando quindi il rischio di ipoglicemia. Allo stesso tempo, inibisce la produzione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicemia, soprattutto nei periodi di digiuno.

Tuttavia, il GLP-1 ha anche altre funzioni. In particolare:

• Rallenta lo svuotamento gastrico, facendo sì che il cibo rimanga più a lungo nello stomaco e prolungando la sensazione di “pienezza” dopo i pasti;
• Agisce sul cervello, in particolare sull’ipotalamo, ovvero quell’area che si occupa di regolare l’appetito. Una volta raggiunto il sistema nervoso centrale, il GLP-1 invia dei segnali che riducono il desiderio di mangiare e il senso di “fame”.

I farmaci agonisti del GLP-1

I cosiddetti farmaci agonisti del GLP-1 imitano l’azione del GLP-1, ma tendono a rimanere attivi più a lungo nell’organismo.

Il GLP-1 prodotto dall’intestino ha infatti, come accennato, una durata molto breve e tende a degradarsi nel giro di pochi minuti.
Gli agonisti del GLP-1, invece, sono stati progettati per resistere alla degradazione da parte dell’enzima DPP4, restando in circolo per diverse ore, o addirittura giorni. 

Alcuni esempi di farmaci agonisti del GLP-1 sono: ad esempio quelli a base di semaglutide, commercializzata come Ozempic o Wegowy.

La maggior parte si somministra tramite iniezione sottocutanea, tuttavia per alcuni esiste anche una formulazione orale.

Per cosa vengono usati

I farmaci agonisti del GLP-1 vengono utilizzati principalmente per trattare il diabete di tipo 2 e l’obesità. Alcuni fanno parte dei cosiddetti farmaci per dimagrire.

• Nel diabete di tipo 2, sono in genere indicati quando la sola dieta e l’attività fisica non bastano a controllare la glicemia. Possono essere prescritti da soli, quando la metformina non è tollerata o è controindicata, oppure in combinazione con altri farmaci antidiabetici, ma sempre sotto stretto controllo medico.
• Per il trattamento dell’obesità o del sovrappeso legato a patologie, l’uso di questi farmaci è, invece, relativamente più recente e non tutti sono stati autorizzati in Italia. Inoltre, è importante tenere presente che l’assunzione dei farmaci non va in alcun modo a sostituire dieta, attività fisica e uno stile di vita sano, ma piuttosto li affianca.

Come funzionano i farmaci agonisti del GLP-1?

I farmaci agonisti del GLP-1 imitano l’azione dell’ormone “naturale”, prolungandone l’effetto in particolare sul controllo della glicemia e sul senso dell’appetito. 

Una volta assunti, questi farmaci si legano agli stessi recettori su cui agisce il GLP-1 prodotto dall’intestino. Tuttavia, essendo più stabili, non vengono degradati rapidamente dall’enzima DPP4 e quindi restano attivi più a lungo all’interno dell'organismo.

Il loro meccanismo d’azione è multiplo: 

• Aumentano la secrezione di insulina quando i livelli di glucosio nel sangue sono elevati. questo permette di abbassare la glicemia senza tuttavia rischiare di causare ipoglicemia;
• Riducono la produzione di glucagone, l’ormone che stimola il rilascio di zuccheri da parte del fegato;
• Agiscono sullo stomaco, rallentando lo svuotamento gastrico. Il cibo resta più a lungo nello stomaco e l’assorbimento dei carboidrati è più graduale, “causando” una maggiore e prolungata sensazione di sazietà dopo i pasti;
• Influenzano le aree del cervello coinvolte nella regolazione dell’appetito. In particolare, riducono il desiderio di mangiare.

Farmaci per dimagrire: un confronto per classi

La terapia farmacologica dell’obesità ha compiuto negli ultimi anni un salto qualitativo notevole. Dai farmaci ad azione centrale e dagli inibitori dell’assorbimento si è passati a molecole che agiscono su meccanismi ormonali profondi, modulando appetito e metabolismo.
Nonostante l’efficacia crescente, nessun farmaco può sostituire la terapia comportamentale e nutrizionale, che rimane la base di ogni percorso di riduzione ponderale.

L’approccio più corretto consiste nel selezionare il principio attivo in base al profilo metabolico, alle comorbidità e alla sostenibilità del trattamento.

• Agonisti incretinici (GLP-1 e GIP)

Principi attivi: Liraglutide, Semaglutide, Tirzepatide

Meccanismo d’azione:
Mimano l’azione degli ormoni intestinali GLP-1 (e nel caso di tirzepatide anche GIP), che regolano la secrezione insulinica, lo svuotamento gastrico e il senso di sazietà. Riducendo l’appetito e migliorando il controllo glicemico, favoriscono la perdita di peso in modo fisiologico.

Efficacia comparativa:

• Liraglutide (Saxenda®): perdita media 6–8% del peso corporeo.
• Semaglutide (Wegovy®): perdita media 12–15% (trial STEP).
• Tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®): fino al 26% (SURMOUNT-1 e SURMOUNT-5).

Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, stipsi, raramente pancreatite o colelitiasi.

Controindicazioni (EMA/AIFA) con qualche distinzione a seconda della molecola:

• Gravidanza e allattamento
• Ipersensibilità a principio attivo o eccipienti
• Pancreatite acuta o pregressa
• Grave insufficienza epatica o renale
• Malattie gastrointestinali gravi (es. IBD, gastroparesi)
• Età <12 anni

Nota FDA: carcinoma midollare tiroideo e MEN2 citati come boxed warning negli USA, non presenti come controindicazioni nelle schede tecniche europee.

Punti di forza: efficacia elevata, miglioramento del profilo metabolico e cardiovascolare.
Criticità: costo elevato, terapia di lunga durata, somministrazione iniettabile.
Ruolo clinico: prima scelta nei pazienti con obesità associata a diabete, insulino-resistenza o sindrome metabolica.

 

• Farmaci antiassorbitivi

Principio attivo: Orlistat (Xenical®, Alli®, Beacita®)

Meccanismo d’azione:
Inibisce le lipasi gastrointestinali riducendo l’assorbimento di circa il 30% dei grassi alimentari.
Efficacia: perdita media 3–5% del peso corporeo, spesso utile nel mantenimento.
Effetti collaterali: steatorrea, urgenza fecale, flatulenza, deficit di vitamine liposolubili (A, D, E, K).
Controindicazioni: sindromi da malassorbimento cronico, colestasi, gravidanza, allattamento.
Punti di forza: profilo di sicurezza cardiovascolare eccellente, azione locale non sistemica.
Limiti: scarsa aderenza per disturbi gastrointestinali; efficacia dipendente da dieta ipolipidica.
Ruolo clinico: opzione “low-risk” o di mantenimento nei pazienti che non tollerano altre classi.

 

• Farmaci ad effetto centrale (azione sul SNC)

Principi attivi: Bupropione/Naltrexone (Mysimba®), Fentermina/Topiramato (Qsymia® – non approvato in UE)

Meccanismo d’azione:
Agiscono sui circuiti ipotalamici e dopaminergici della fame e della ricompensa.

• Bupropione/Naltrexone: potenzia la dopamina e la noradrenalina riducendo il craving alimentare.
• Fentermina/Topiramato: combina effetto anoressizzante e modulazione GABAergica (solo USA).

Efficacia: perdita media 5–10% del peso corporeo.
Effetti collaterali: insonnia, ansia, nausea, cefalea, aumento della pressione arteriosa, parestesie.
Controindicazioni:

• Ipertensione arteriosa  non controllata
• Epilessia o storia di convulsioni
• Disturbi psichiatrici maggiori
• Gravidanza e allattamento
• Uso concomitante di oppioidi o sospensione recente di alcol/benzodiazepine

Nota regolatoria:

• Mysimba® è approvato in Europa e in Italia.
• Fentermina/Topiramato non è autorizzato in UE.

Ruolo clinico: utile in soggetti con alimentazione compulsiva e craving, previa valutazione psichiatrica e cardiovascolare accurata.

Tabella comparativa per classi farmacologiche

Classe	Principi attivi (nome commerciale)	Meccanismo d’azione	Perdita media peso	Via di somministrazione	Controindicazioni principali (EMA/AIFA)	Status regolatorio (UE)	Note cliniche
Agonisti incretinici (GLP-1/GIP)	Liraglutide (Saxenda®), Semaglutide (Wegovy®), Tirzepatide (Mounjaro®/Zepbound®)	Stimolano recettori incretinici → aumentano il senso di sazietà, riducono l'appetito, aumentano la secrezione insulinica	8–26%	Iniezione SC (giornaliera o settimanale)	Gravidanza, allattamento, pancreatite, insufficienza epatica/renale grave, patologie GI gravi, età <12 aa	Approvati EMA/AIFA	Classe più efficace; monitoraggio per GI e pancreas
Antiassorbitivi	Orlistat (Xenical®, Alli®, Beacita®)	Inibizione lipasi → riducono l'assorbimento grassi	3–5%	Orale (TID con pasti)	Malassorbimento, colestasi, gravidanza, allattamento	Approvato EMA/AIFA	Sicuro, economico, disturbi GI frequenti
Centrali (SNC)	Bupropione/Naltrexone (Mysimba®), Fentermina/Topiramato (Qsymia®)	Modulano dopamina, noradrenalina, GABA → riducono craving e appetito	5–10%	Orale	Ipertensione non controllata, epilessia, disturbi psichiatrici, gravidanza, uso di oppioidi	Mysimba® approvato EMA/AIFA; Qsymia® solo USA	Efficace nei pazienti con fame compulsiva; richiede valutazione CV e psichiatrica